Sertralina w ciąży a ryzyko sercowo-naczyniowe potomstwa

W jaki sposób serotonina wpływa na układ sercowo-naczyniowy?

Rozwój badań nad rolą serotoniny w układzie sercowo-naczyniowym przynosi istotne obserwacje dotyczące potencjalnych długoterminowych efektów stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w okresie ciąży. Najnowsze badania przeprowadzone na modelu mysim rzucają nowe światło na zależne od płci konsekwencje ekspozycji na sertralinę w okresie prenatalnym w kontekście późniejszego rozwoju patologii sercowo-naczyniowych.

Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) odgrywa znaczącą rolę w funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego. Zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i obserwacje kliniczne wskazują, że zmiany w stężeniu 5-HT oraz w przekaźnictwie serotoninergicznym mogą prowadzić do rozwoju patologii sercowo-naczyniowych. Dotychczasowe badania wykazały, że myszy pozbawione transportera serotoniny (SERT^−/−) wykazują patologiczną przebudowę zastawek serca, włóknienie mięśnia sercowego oraz obniżoną frakcję wyrzutową, co jest szczególnie widoczne u starszych osobników. Receptor 5-HT2B odgrywa istotną rolę w regulacji przerostu serca i remodelingu w dysfunkcji lewej komory, a farmakologiczna blokada tego receptora lub jego selektywna ablacja w fibroblastach sercowych poprawia remodeling po zawale mięśnia sercowego.

Jakie podejście badawcze zastosowano w modelu mysim?

W omawianym badaniu naukowcy zastosowali model ekspozycji na sertralinę w okresie okołoporodowym, aby zbadać jej wpływ na późniejsze konsekwencje zawału mięśnia sercowego (MI) u dorosłych myszy. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, które koncentrowały się głównie na samcach, aktualne badanie uwzględniło zarówno samce, jak i samice, co pozwoliło na identyfikację różnic zależnych od płci w odpowiedzi na ekspozycję na sertralinę i późniejszy zawał serca.

Metodologia badania obejmowała podawanie sertraliny (5 mg/kg/dzień) lub soli fizjologicznej samicom myszy przez 5 dni przed zapłodnieniem i przez całą ciążę. Po urodzeniu, potomstwo otrzymywało zmniejszone dawki sertraliny (1,5 mg/kg/dzień) lub soli fizjologicznej od dnia 0 do 14 po urodzeniu (PN 0-14), naśladując transfer leku przez łożysko. W wieku 10 tygodni przeprowadzono podstawowe badanie echokardiograficzne, a następnie wykonano zabieg podwiązania lewej tętnicy wieńcowej (LCA) w celu wywołania zawału mięśnia sercowego. Echokardiografię powtórzono 10 tygodni po zawale.

Co mówią wyniki o wpływie sertraliny na kardiologię?

Wyniki badania ujawniły złożone interakcje między ekspozycją na sertralinę, płcią a odpowiedzią na zawał mięśnia sercowego. Najważniejsze obserwacje obejmują:

1. Remodelowanie lewej komory – 10 tygodni po zawale mięśnia sercowego obserwowano znaczne powiększenie objętości końcowo-rozkurczowej (EDV) i objętości końcowo-skurczowej (ESV) lewej komory zarówno u samców, jak i samic, niezależnie od ekspozycji na sertralinę. Frakcja wyrzutowa (EF) i frakcja skracania (FS) były istotnie obniżone po zawale, co wskazuje na intensywny proces remodelingu i nieodwracalną utratę tkanki mięśnia sercowego.

2. Różnice w przeżywalności zależne od płci – Samice myszy wykazywały lepszą przeżywalność po zawale mięśnia sercowego w porównaniu do samców, co jest zgodne z obserwacjami klinicznymi wskazującymi na niższe ryzyko niewydolności serca u kobiet przed menopauzą w porównaniu do mężczyzn. Ta przewaga w przeżywalności u samic może być przypisana mechanizmom ochronnym związanym ze szlakami sygnałowymi estrogenów i regulacją zapalenia. Co ciekawe, przewaga w przeżywalności samic nad samcami, obecna w ostrej fazie zarówno u myszy traktowanych solą fizjologiczną, jak i sertraliną, zanikała u samic traktowanych sertraliną w fazie przewlekłej niewydolności serca.

3. Zmiany w ekspresji genów – Ekspozycja na sertralinę prowadziła do znacznego obniżenia ekspresji kluczowych genów receptorów serotoninowych: Htr2a, Htr2b oraz Slc6a4 zarówno u samców, jak i samic w porównaniu do kontroli w 14 dniu po urodzeniu. Zaobserwowano również zależne od płci zmiany w ekspresji genów związanych z estrogenami, w tym Gper1 i Esr1. Te zmiany molekularne mogą wyjaśniać obserwowane różnice w przeżywalności i odpowiedzi na zawał mięśnia sercowego między płciami.

Badania histochemiczne wykazały, że ekspozycja na sertralinę prowadziła do znacząco wyższej zawartości kolagenu w obszarze blizny po zawale, co sugeruje, że sertralina może selektywnie nasilać odkładanie kolagenu po zawale mięśnia sercowego, nie wpływając na ogólny rozmiar zawału.

Analizy echokardiograficzne nie wykazały ogólnych różnic w masie lewej komory między myszami eksponowanymi na sertralinę a grupą kontrolną, co wskazuje, że ekspozycja na sertralinę w okresie rozwojowym nie wpływała na podstawową morfologię serca. Jednak po normalizacji względem masy ciała, u samic zaobserwowano istotnie wyższą masę lewej komory w grupie po zawale w porównaniu do grupy kontrolnej, podczas gdy u samców nie stwierdzono znaczących różnic.

Szczegółowa analiza strefy niedokrwiennej (IZfx%) wykazała, że u 77% myszy traktowanych solą fizjologiczną (zarówno samców jak i samic), 85% samic traktowanych sertraliną i 92% samców traktowanych sertraliną skutecznie wywołano zawał. Zaobserwowano odwrotną korelację między IZfx% a frakcją wyrzutową (EF), która nie była zależna od płci ani zastosowanego leczenia.

Badanie wykazało również zmiany w ekspresji dodatkowych genów sercowych u samców poddanych działaniu sertraliny, które są zaangażowane w różne procesy komórkowe, w tym metabolizm, proliferację i różnicowanie komórek, regulację odpowiedzi immunologicznych i zapalnych oraz różne aspekty fizjologii serca. Gen Cyp1a1 był nadekspresjonowany u samców traktowanych sertraliną w porównaniu do grupy kontrolnej, Erk1 wykazywał zwiększoną ekspresję u samców z grupy kontrolnej w porównaniu do samic, a ekspresja Tnfα była zmniejszona u samców traktowanych sertraliną w porównaniu do grupy kontrolnej.

Czy wyniki zmienią praktykę kliniczną?

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, szczególnie w kontekście rosnącego stosowania SSRI podczas ciąży, które obecnie sięga 10-15%. Sugerują one, że ekspozycja na sertralinę w okresie rozwoju może modyfikować odpowiedź serca na późniejsze urazy, takie jak zawał mięśnia sercowego, w sposób zależny od płci. Mechanizmy leżące u podstaw tych efektów mogą obejmować interakcje między szlakami sygnałowymi serotoniny i estrogenów, które wpływają na procesy zapalne, remodelowanie mięśnia sercowego i przeżywalność kardiomiocytów.

Obserwowane różnice w przeżywalności między samcami a samicami po zawale mięśnia sercowego, oraz wpływ ekspozycji na sertralinę na te różnice, podkreślają znaczenie uwzględniania płci jako ważnego czynnika w badaniach kardiologicznych i w opracowywaniu strategii terapeutycznych. Badanie to przyczynia się do lepszego zrozumienia złożonych interakcji między wczesnymi ekspozycjami na leki a późniejszym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, co może prowadzić do opracowania bardziej spersonalizowanych podejść w profilaktyce i leczeniu chorób serca.

Jakie ograniczenia mają przedstawione badania?

Należy jednak zauważyć, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym fakt, że wyniki ograniczają się do myszy, które przeżyły po modelu zawału mięśnia sercowego z podwiązaniem LCA, a przyczyna śmierci jest wnioskowana na podstawie czasu po zawale, obserwowanych objawów klinicznych i wyników badań patologicznych. Ponadto, nie wyjaśniono w pełni mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych różnic między płciami w przeżywalności, w tym potencjalnej roli zaburzeń rytmu serca, dysfunkcji zastawki mitralnej i pęknięcia blizny. Dodatkowo, w porównaniu do wcześniejszych badań, w obecnym badaniu myszy otrzymywały midazolam do sedacji, podczas gdy w poprzednich badaniach stosowano izofluran. Midazolam zwiększa dominację aktywności współczulnej w autonomicznym układzie nerwowym serca podczas świadomej sedacji, co mogło przyczynić się do wyższych częstości akcji serca obserwowanych w tym badaniu w porównaniu do wcześniejszych badań.

Niemniej jednak, badanie to dostarcza cennych informacji na temat złożonych interakcji między ekspozycją na sertralinę, płcią a odpowiedzią na zawał mięśnia sercowego, podkreślając potrzebę uwzględnienia specyficznych dla płci i etapu choroby efektów sertraliny w progresji i rekonwalescencji po zawale mięśnia sercowego. Wyniki te mają istotne implikacje dla opieki klinicznej nad pacjentami z historią ekspozycji na SSRI w okresie prenatalnym, którzy mogą wymagać bardziej spersonalizowanego monitorowania i leczenia chorób sercowo-naczyniowych.

Podsumowanie

Badania nad wpływem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny na układ sercowo-naczyniowy ujawniają istotne zależności między ekspozycją prenatalną na sertralinę a późniejszymi konsekwencjami kardiologicznymi. Serotonina odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu serca i naczyń, a zaburzenia w jej przekaźnictwie mogą prowadzić do patologii sercowo-naczyniowych, w tym przebudowy zastawek, włóknienia mięśnia sercowego i obniżonej frakcji wyrzutowej. Badania na modelu mysim wykazały złożone interakcje między ekspozycją na sertralinę w okresie okołoporodowym, płcią a odpowiedzią na zawał mięśnia sercowego w życiu dorosłym. Samice myszy wykazywały lepszą przeżywalność po zawale w porównaniu do samców, co jest zgodne z obserwacjami klinicznymi dotyczącymi kobiet przed menopauzą. Ekspozycja na sertralinę prowadziła do zmian w ekspresji genów receptorów serotoninowych oraz genów związanych z estrogenami, co może wyjaśniać obserwowane różnice między płciami. Badania histochemiczne ujawniły zwiększone odkładanie kolagenu w obszarze blizny po zawale u myszy eksponowanych na sertralinę. Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne w kontekście rosnącego stosowania SSRI podczas ciąży, które obecnie dotyczy 10-15% ciąż, i podkreślają znaczenie uwzględniania płci jako ważnego czynnika w badaniach kardiologicznych oraz opracowywaniu strategii terapeutycznych. Badanie wskazuje na potrzebę bardziej spersonalizowanego podejścia w monitorowaniu i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z historią prenatalnej ekspozycji na SSRI.