Kwas foliowy jako ochrona wątroby przed działaniem sertraliny w ciąży

Czy kwas foliowy chroni wątrobę przed sertraliną?

Nowe badanie przeprowadzone na szczurach laboratoryjnych sugeruje, że kwas foliowy może chronić wątrobę przed potencjalnymi uszkodzeniami wywołanymi przez sertralinę – jeden z najczęściej przepisywanych leków przeciwdepresyjnych w okresie ciąży. Odkrycie to może mieć istotne znaczenie dla kobiet zmagających się z depresją okołoporodową, które wymagają farmakoterapii.

Ciąża to okres intensywnych zmian fizjologicznych i hormonalnych, które wpływają na wszystkie narządy i tkanki kobiety. W tym czasie kobiety są bardziej podatne na zaburzenia nastroju, w tym depresję przedporodową, charakteryzującą się smutkiem, niepokojem, zmęczeniem i zaburzeniami snu. Te stany często wymagają podawania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), z których sertralina jest jednym z najczęściej przepisywanych leków w okresie ciąży.

Sertralina, metabolizowana w wątrobie głównie przez system enzymów cytochromu P450 (CYP2C19, CYP2B6 i CYP3A4), zwiększa poziom serotoniny w mózgu, co pomaga łagodzić objawy zaburzeń nastroju. Choć uznawana za relatywnie bezpieczną, może wykazywać potencjalne działanie hepatotoksyczne. “Nasze badanie wykazało, że przewlekłe podawanie sertraliny może prowadzić do istotnych zmian w funkcjonowaniu wątroby, co jest szczególnie ważne w kontekście ciąży, gdy metabolizm wątrobowy jest już obciążony naturalnymi zmianami fizjologicznymi” – piszą autorzy badania.

Z kolei kwas foliowy, rozpuszczalna w wodzie witamina B9, jest powszechnie zalecany w pierwszym trymestrze ciąży. Przyczynia się do ogólnego zdrowia kobiet w ciąży, wspiera funkcje metaboliczne i ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu wadom cewy nerwowej. Odgrywa ważną rolę w syntezie DNA, podziałach komórkowych oraz wzroście i regeneracji komórek i tkanek. Włączenie do diety pokarmów bogatych w kwas foliowy, takich jak zielone liście i owoce cytrusowe, oprócz suplementacji w czasie ciąży, może znacząco wspierać zdrowie wątroby. Kwas foliowy wykazuje właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne, które mogą chronić komórki wątroby przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniami wywołanymi przez leki.

Jakie efekty wykazał eksperyment na szczurach?

W eksperymencie wykorzystano 80 ciężarnych samic szczurów Wistar w wieku 3-4 miesięcy, podzielonych na osiem grup badawczych: kontrolną, otrzymującą kwas foliowy, otrzymującą sertralinę oraz otrzymującą kombinację sertraliny i kwasu foliowego. Każda z tych grup była dodatkowo podzielona na dwie podgrupy w zależności od czasu oceny – bezpośrednio po porodzie lub 14 dni po urodzeniu młodych. Dawka sertraliny wynosiła 0,9 mg/szczura/dzień, natomiast dawka kwasu foliowego 0,072 mg/szczura/dzień, przeliczone odpowiednio z dawek stosowanych u ludzi.

Wyniki badania ujawniły, że podawanie sertraliny indukowało znaczącą dyslipidemię – zaobserwowano istotny wzrost poziomu cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i cholesterolu LDL. Co ciekawe, zmiany te były bardziej wyraźne 14 dni po porodzie w porównaniu do pomiarów wykonanych bezpośrednio po urodzeniu młodych, co sugeruje kumulatywne obciążenie metaboliczne związane z długotrwałym stosowaniem leku.

Równie niepokojące było podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (AST i ALT) w grupach otrzymujących sertralinę, co wskazuje na uszkodzenie hepatocytów. “Wzrost aktywności AST i ALT był szczególnie wyraźny u szczurów ocenianych 14 dni po porodzie, co sugeruje, że przedłużona ekspozycja na sertralinę nasila stres wątrobowy” – zauważają badacze.

Czy możemy zatem w jakiś sposób chronić wątrobę przed tymi niepożądanymi efektami? Odpowiedź wydaje się twierdząca. Badanie wykazało, że jednoczesna suplementacja kwasem foliowym znacząco łagodziła niekorzystny wpływ sertraliny na wątrobę.

Analiza histologiczna wykazała, że w grupach otrzymujących wyłącznie sertralinę dochodziło do zaburzenia architektury wątroby, wakuolizacji hepatocytów i nacieków zapalnych – klasycznych oznak polekowego uszkodzenia wątroby. Zmiany te były najbardziej nasilone u szczurów otrzymujących sertralinę przez 14 dni po porodzie. Mikroskopowe badanie wycinków wątroby barwionych hematoksyliną i eozyną (H&E) wykazało wyraźną dezorganizację zrazikowej struktury wątroby, z ogniskowymi obszarami martwicy hepatocytów i obecnością komórek zapalnych naciekających miąższ wątroby i obszary wrotne. Niektóre hepatocyty wykazywały jądra pęcherzykowe, podczas gdy inne miały ciemne, pyknotyczne jądra z towarzyszącą wakuolizacją cytoplazmy. Obserwowana wakuolizacja hepatocytów sugerowała zwyrodnienie tłuszczowe (steatozę) lub zmiany wodniczkowe wywołane podawaniem sertralin.

Jednak w grupach, które otrzymywały jednocześnie kwas foliowy i sertralinę, zaobserwowano znacznie lepiej zachowaną strukturę wątroby, z minimalnymi zmianami zapalnymi i wakuolizacją. Wycinki z wątroby szczurów leczonych zarówno kwasem foliowym, jak i sertraliną wykazywały stosunkowo zachowaną architekturę wątroby z uporządkowanymi zrazikami wątrobowymi i wyraźnymi żyłami centralnymi. Hepatocyty wyglądały w większości normalnie, z nienaruszoną cytoplazmą i jądrami pęcherzykowymi. Nacieki zapalne i wakuolizacje były minimalne w porównaniu z grupami leczonymi samą sertraliną, a zatoki wyglądały względnie normalnie, bez znaczącej infiltracji zapalnej.

Do oceny histopatologicznej wątroby zastosowano system punktacji Suzukiego, oceniający przekrwienie zatok, wakuolizację hepatocytów i martwicę miąższu. W grupach kontrolnych i otrzymujących wyłącznie kwas foliowy w punktach czasowych 0 h i 14 d nie zaobserwowano nieprawidłowości histologicznych, z wynikami zerowymi dla wszystkich parametrów, co wskazuje na zachowaną architekturę wątroby. Natomiast szczury leczone samą sertraliną wykazywały znaczne uszkodzenie wątroby w obu punktach czasowych. W punkcie 0 h sertralina wywołała wyraźne przekrwienie zatok, wakuolizację i martwicę, wszystkie znacznie wyższe niż w odpowiednich grupach kontrolnych i otrzymujących kwas foliowy (p < 0,05). Te zmiany patologiczne utrzymywały się i były nieco bardziej wyraźne w 14 d, ze średnimi wynikami 2,5-2,62, wykazując postępujące uszkodzenie wątroby.

Szczególnie interesujące wyniki przyniosła analiza immunohistochemiczna. W grupach otrzymujących sertralinę zaobserwowano znaczący wzrost ekspresji kaspazy 3 – kluczowego markera apoptozy, co wskazuje na nasilone obumieranie komórek wątroby. Wycinki wątroby od szczurów leczonych sertraliną i uśmierconych bezpośrednio po porodzie wykazały znaczny wzrost ekspresji kaspazy 3 w porównaniu z grupą kontrolną, co potwierdzono zwiększonym procentem powierzchni immunobarwienia kaspazy 3. Zaobserwowano silne dodatnie barwienie kaspazy 3 w dużej liczbie hepatocytów w szerszych obszarach miąższu wątroby. Ten wykryty wzorzec wysokiej ekspresji kaspazy 3 wskazuje na zwiększoną apoptozę po podaniu sertralin.

Czy wyniki badania zmienią praktykę kliniczną?

Suplementacja kwasem foliowym istotnie redukowała ekspresję tego markera, sugerując ochronne działanie przeciwapoptotyczne. Podawanie zarówno sertraliny, jak i kwasu foliowego, a następnie uśmiercenie bezpośrednio po porodzie wiązało się ze znacznym zmniejszeniem ekspresji kaspazy 3 w porównaniu z grupą leczoną sertraliną. Intensywność i zakres barwienia kaspazy 3 były zmniejszone, ponieważ dodatnie barwienie ograniczało się do izolowanych hepatocytów w pobliżu żyły centralnej.

Jakie mechanizmy mogą stać za hepatoprotekcyjnym działaniem kwasu foliowego? Autorzy badania wskazują na kilka możliwości. Kwas foliowy może modulować metabolizm lipidów, zmniejszać stres oksydacyjny, redukować akumulację tłuszczów w wątrobie i wzmacniać zdolność wątroby do przetwarzania lipidów. “Kwas foliowy łagodzi stłuszczeniowe zapalenie wątroby indukowane dietą wysokotłuszczową u szczurów poprzez przywracanie poziomów receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów α (PPARα) za pośrednictwem szlaku zależnego od sirtuiny 1 (SIRT1), poprawiając wątrobowy metabolizm lipidów i zmniejszając stan zapalny” – wyjaśniają badacze.

Jednoczesne podawanie kwasu foliowego z sertraliną znacząco łagodziło wywołaną sertraliną dyslipidemię poprzez znaczne obniżenie poziomów cholesterolu całkowitego i LDL-c. Efekt ten jest zgodny z wcześniejszymi doniesieniami, które wykazały zdolność kwasu foliowego do modulowania metabolizmu lipidów i zmniejszania ryzyka hiperlipidemii. Kwas foliowy pomaga również zmniejszyć hiperlipidemię i jej powikłania, obniżając poziom trójglicerydów przy jednoczesnym zwiększaniu HDL-c, wspierając ogólny metabolizm lipidów.

Podobnie suplementacja kwasem foliowym znacząco poprawiała markery funkcji wątroby, obniżając poziomy AST i ALT bliżej grupy kontrolnej, co sugeruje, że kwas foliowy łagodzi stres wątrobowy. Jest to zgodne z dwoma wcześniejszymi badaniami, które wykazały ochronne działanie kwasu foliowego przed uszkodzeniem wątroby wywołanym przez izoniazyd i alkohol u myszy. Te efekty ochronne można wyjaśnić zdolnością kwasu foliowego do przywracania równowagi mikrobioty jelitowej i zmniejszania stanu zapalnego jelit. Ta modulacja prowadzi do zmniejszenia wycieku lipopolisacharydów, hamując tym samym szlak sygnałowy receptora Toll-podobnego 4/jądrowego czynnika kappa B (TLR4/NF-κB) i zmniejszając uszkodzenie wątroby. Dodatkowo kwas foliowy odgrywa kluczową rolę w metabolizmie homocysteiny, wspierając procesy metylacji DNA, które są niezbędne do naprawy komórkowej i zmniejszania uszkodzeń oksydacyjnych.

Czy wyniki tego badania można bezpośrednio przełożyć na praktykę kliniczną? Autorzy zachowują ostrożność, podkreślając ograniczenia modelu zwierzęcego. Brak grupy tylko z okresem regeneracji poporodowej ograniczył możliwość rozróżnienia specyficznych efektów suplementacji kwasem foliowym od naturalnej fizjologicznej regeneracji, która może wystąpić w okresie poporodowym. Choć zaobserwowane poprawy są zachęcające, możliwe jest, że kwas foliowy ułatwił lub wzmocnił trwający proces regeneracji, a nie działał jako jedyny czynnik terapeutyczny. Ponadto badanie skupiło się na krótkoterminowej analizie pojedynczej dawki kwasu foliowego podawanej codziennie w okresie ciąży i poporodowym. Ocena różnych dawek lub dłuższych okresów suplementacji mogłaby prowadzić do różnych wyników.

Wskazują jednak, że odkrycia te otwierają nowe perspektywy dla kobiet w ciąży wymagających terapii sertraliną. Czy rutynowa suplementacja kwasem foliowym mogłaby stać się standardem opieki dla tych pacjentek, nie tylko ze względu na znane korzyści w zapobieganiu wadom cewy nerwowej, ale także jako strategia ochrony wątroby?

“Wyniki naszego badania sugerują, że suplementacja kwasem foliowym może mieć dodatkowe korzyści wykraczające poza wcześniej dobrze znaną rolę w zapobieganiu wadom cewy nerwowej u płodu podczas ciąży. Biorąc pod uwagę częste stosowanie sertraliny u kobiet w ciąży, które doświadczają zmian nastroju, potencjalna hepatotoksyczność tego leku wymaga dodatkowej eksploracji klinicznej, szczególnie przy długotrwałym podawaniu” – konkludują autorzy.

Badanie to stanowi ważny krok naprzód w zrozumieniu interakcji między powszechnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi a suplementami w okresie ciąży. Choć potrzebne są dalsze badania kliniczne, wyniki te mogą już teraz skłaniać lekarzy do rozważenia monitorowania funkcji wątroby u pacjentek przyjmujących sertralinę w ciąży oraz potencjalnego włączenia suplementacji kwasem foliowym jako strategii ochronnej.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na szczurach laboratoryjnych wykazało, że kwas foliowy może skutecznie chronić wątrobę przed uszkodzeniami wywołanymi przez sertralinę. W eksperymencie na 80 ciężarnych samicach szczurów zaobserwowano, że sertralina powodowała znaczącą dyslipidemię, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych oraz zmiany w strukturze wątroby. Jednoczesne podawanie kwasu foliowego znacząco łagodziło te niekorzystne efekty poprzez modulację metabolizmu lipidów, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i redukcję stanu zapalnego. Analiza immunohistochemiczna wykazała, że kwas foliowy zmniejszał ekspresję kaspazy 3 – markera apoptozy komórek wątrobowych. Mimo że badanie ma pewne ograniczenia wynikające z modelu zwierzęcego, wyniki sugerują potencjalne korzyści z rutynowej suplementacji kwasem foliowym u kobiet w ciąży przyjmujących sertralinę, nie tylko w kontekście zapobiegania wadom cewy nerwowej, ale także jako strategii ochrony wątroby.