Czy perinatalna sertralina chroni mózg matki? Nowe odkrycia naukowe

Czy perinatalna sertralina chroni mózg matki?

Perinatalne stosowanie sertraliny może wywierać długotrwały ochronny wpływ na mózg matki – wyniki badań na modelu mysim

Zaburzenia nastroju i lękowe w okresie okołoporodowym (PMADs) dotykają około 1 na 5 kobiet ciężarnych i położnic, a ich częstość znacząco wzrosła od czasu pandemii COVID-19. W 2022 roku problemy zdrowia psychicznego (samobójstwa i przedawkowania) były główną przyczyną zgonów w pierwszym roku po porodzie, co doprowadziło do ogłoszenia przez amerykański Departament Zdrowia i Opieki Społecznej pilnego kryzysu zdrowia publicznego w zakresie zdrowia matek. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), szczególnie sertralina, są najczęściej przepisywaną klasą leków przeciwdepresyjnych stosowanych w leczeniu zaburzeń nastroju w okresie okołoporodowym, z około 6-8% kobiet ciężarnych w USA otrzymujących receptę na SSRI.

Mimo powszechnego stosowania SSRI w okresie okołoporodowym, dotychczasowe badania skupiały się głównie na wpływie tych leków na płód i potencjalnej teratogenności, często pomijając długoterminowe efekty biologiczne u matek. Badacze z Uniwersytetu Iowa podjęli próbę wypełnienia tej luki, opracowując nieinwazyjny, naturalistyczny model podawania sertraliny myszom w okresie ciąży i oceniając jej wpływ na zachowanie, neurobiologię oraz długoterminowe zmiany związane z procesami neurodegeneracyjnymi.

Jakie efekty wykazuje nowatorski model podawania sertraliny u myszy?

W badaniu zastosowano innowacyjne podejście polegające na podawaniu sertraliny (167 mg/L) ad libitum w wodzie pitnej myszom przez okres dwóch tygodni przed zapłodnieniem, a następnie przez całą ciążę i laktację. Kontrolne pomiary wykazały, że taka metoda podawania leku skutkowała osiągnięciem stężenia sertraliny w osoczu na poziomie około 9 ng/mL oraz w płynie owodniowym na poziomie 0,7 ng/mL, co odpowiada dawce klinicznej 25-50 mg u ludzi, po uwzględnieniu różnic metabolicznych. Istotne jest, że taka metoda podawania leku nie zaburzała zdrowia położniczego zwierząt, nie wpływała na poziom białka w moczu, wielkość miotu ani ciśnienie krwi.

Badania behawioralne przeprowadzone w późnej ciąży wykazały, że sertralina zwiększała czas pływania w teście wymuszonego pływania (FST) oraz liczbę wizyt w otwartych ramionach w labiryncie podwyższonym plus (EPM), co wskazuje na działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Co ciekawe, efekty te były bardziej wyraźne u zwierząt nieciężarnych, sugerując, że zmiany fizjologiczne związane z ciążą mogą modyfikować skuteczność leku. Sama ciąża wywoływała istotne zmiany w zachowaniach związanych z nastrojem, lękiem i hedonią, co odzwierciedla złożone interakcje między stanem ciąży a farmakoterapią.

W teście zawieszenia za ogon (TST) zaobserwowano główny efekt ciąży – znacznie mniejszy czas zmagania się i mniej epizodów zmagań wśród ciężarnych myszy. W teście otwartego pola (OFT) myszy nieciężarne spędzały znacznie mniej czasu w wewnętrznym regionie w stosunku do zewnętrznego. Sertralina wchodziła w interakcję z ciążą, zmniejszając czas spędzony w regionie wewnętrznym w stosunku do zewnętrznego tylko u zwierząt nieciężarnych. W teście preferencji hedonicznej, myszy nieciężarne, niezależnie od podawania sertraliny, konsumowały więcej czekolady w porównaniu do standardowej karmy w stosunku do ciężarnych odpowiedników.

Jak perinatalna sertralina wpływa na ekspresję genów i funkcje poznawcze?

Szczególnie interesujące były wyniki analizy transkryptomicznej mózgu matek w ostatnim dniu ciąży (18. dzień ciąży). Badacze zidentyfikowali 962 różnicowo wyrażonych genów w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN) oraz 52 geny w korze czołowej u myszy otrzymujących sertralinę w porównaniu z grupą kontrolną. W PVN zaobserwowano nadreprezentację szlaków związanych z układem nerwowym, transmisją synaptyczną i szlakami synaptycznymi, podczas gdy w korze czołowej dominowały szlaki immunologiczne, w tym degranulacja neutrofili i szlak sygnalizacyjny IL-17.

Co szczególnie istotne, analiza wykazała znaczące pokrywanie się genów różnicowo wyrażonych w PVN z genami związanymi z chorobą Alzheimera (AD), zidentyfikowanymi przez konsorcjum AMP-AD (Accelerating Medicines Partnership in Alzheimer’s Disease). Wśród tych genów znalazły się m.in. Psen1, Mef2c, Synpo i Cdh23, które mają wysokie wskaźniki ryzyka AD. Nie zaobserwowano natomiast istotnego pokrywania się z genami związanymi z dużą depresją (MDD).

Aby zbadać długoterminowe efekty perinatalnego stosowania sertraliny, naukowcy przeprowadzili dodatkowe badania behawioralne i molekularne na myszach w wieku około jednego roku (odpowiednik dojrzałego wieku u ludzi). Wyniki wykazały, że zarówno status poporodowy, jak i perinatalne stosowanie sertraliny poprawiały zdolności uczenia się i pamięci przestrzennej w teście labiryntu Barnesa. Myszy, które otrzymywały sertralinę, wykazywały również mniej błędów w teście labiryntu ramiennego, co wskazuje na lepszą pamięć roboczą.

Na poziomie molekularnym, u starszych myszy poporodowych, które otrzymywały sertralinę w okresie okołoporodowym, zaobserwowano zmniejszoną ekspresję genów związanych z neurodegeneracją w korze mózgowej, w tym Psen1, Csnk1a1 i Csnk2a2. Co więcej, ekspresja tych genów była odwrotnie skorelowana z wynikami testów uczenia się i pamięci. U myszy poporodowych leczonych sertraliną zaobserwowano również znacząco zwiększoną gęstość synaptyczną w obszarze CA3 hipokampa, co może stanowić mechanizm leżący u podstaw obserwowanej poprawy funkcji poznawczych.

Jakie mechanizmy kryją się za neuroprotekcyjnym działaniem sertraliny?

Wyniki te sugerują, że zarówno przebyta ciąża, jak i perinatalne stosowanie sertraliny mogą wywierać długoterminowy ochronny wpływ na mózg, potencjalnie zmniejszając ryzyko procesów neurodegeneracyjnych w późniejszym życiu. Mechanizmy tej ochrony mogą obejmować modulację szlaków neuroimmunologicznych, plastyczności synaptycznej i procesów zapalnych.

Szczególnie interesujący jest fakt, że sertralina wywoływała zmiany w ekspresji genów w mózgu ciężarnych myszy, mimo mniej wyraźnych efektów behawioralnych w porównaniu z grupą nieciężarną. Może to wynikać ze zmian farmakokinetycznych w ciąży, w tym zwiększonego metabolizmu i klirensu leku. Badania wykazały, że metabolizm sertraliny i innych SSRI może wzrosnąć nawet o 143% w ciąży, co sugeruje potrzebę dostosowania dawki w praktyce klinicznej. Autorzy podkreślają, że dawka 50 mg/dobę często stanowi jedynie dawkę początkową, nieterapetuyczną w wielu przypadkach.

Mechanizmy, poprzez które sertralina wpływa na ekspresję genów w mózgu, są złożone i prawdopodobnie obejmują wiele szlaków sygnałowych. Jądro przykomorowe podwzgórza (PVN), gdzie zaobserwowano najbardziej znaczące zmiany w ekspresji genów, aktywnie monitoruje płyn mózgowo-rdzeniowy i odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi na stres i czynniki środowiskowe. Krążące czynniki immunologiczne, metaboliczne, steroidowe i inne, które ulegają zmianie w depresji i podczas stosowania SSRI, mogą bezpośrednio wpływać na elementy regulatorowe modyfikujące ekspresję genów w podwzgórzu.

Neuroanatomia PVN wspiera jego rolę w sygnalizacji endokrynologicznej i wykrywaniu zmian w obwodowym układzie nerwowym poprzez sygnalizację wsteczną za pośrednictwem aksonów tylnego przysadki, obwodów nerwu błędnego do jądra pasma samotnego (NTS) oraz projekcji narządu podsklepieniowego (SFO) i narządu naczyniowego blaszki krańcowej (OVLT). Wszystkie te szlaki umożliwiają przekazywanie sygnałów neuroendokrynologicznych z obwodu do PVN, co może prowadzić do centralnych zmian metabolicznych i transkrypcyjnych.

Odkrycie, że zarówno status poporodowy, jak i ekspozycja na sertralinę w okresie okołoporodowym mogą modyfikować ekspresję genów związanych z chorobą Alzheimera, jest szczególnie intrygujące. Psen1 (presenilina 1) jest genem, którego mutacje są związane z rodzinną postacią choroby Alzheimera o wczesnym początku. Status mutacji Psen1 wykazano jako modyfikator deficytów poznawczych w okresie poporodowym u ludzi, które korelują ze zmianami immunosupresyjnymi. Badania sekwencjonowania RNA wykazały również zmiany immunologiczne w korze mózgowej po stosowaniu sertraliny w okresie okołoporodowym, w szczególności wskazując na dysregulację szlaku IL-17.

Wykazano, że status mutacji Psen1 reguluje odpowiedzi efektorowe komórek T Th17 i różnicowanie komórek T poprzez sygnały γ-sekretazy. Ten mechanizm neuroimmunologicznej modulacji Psen1 poprzez kaskady IL-17 może leżeć u podstaw fenotypów neuroimmunologicznych napędzających patologię choroby Alzheimera. Dynamiczne immunologicznie wydarzenia związane z ciążą mogą stanowić krytyczny substrat dla inicjacji tych procesów, co wymaga dalszych badań.

Poza zapaleniem, badanie wskazuje na dodatkowe mechanizmy wpływu okołoporodowej sertraliny na starzejący się mózg. SSRI modulują neuroplastyczność, funkcję synaptyczną i neurogenezę, które są kluczowe dla procesów uczenia się i pamięci. Rzeczywiście, badacze zaobserwowali zmiany transkryptomiczne w genach związanych z neuroplastycznością i funkcją synaptyczną po podaniu sertraliny w okresie ciąży, w tym w Plk2, Nsmf, Shank2, Shank3, Mef2C, Grin2A i innych. Przebudowa synaptyczna w ciąży została wykazana wcześniej zarówno w badaniach na ludziach, jak i na zwierzętach, i może stanowić kluczowy mechanizm neuroprotekcji.

Jakie znaczenie kliniczne mają wyniki badań SSRI w ciąży?

Badanie to ma istotne implikacje kliniczne. Po pierwsze, sugeruje, że metabolizm i klirens sertraliny są zwiększone w ciąży, co może wymagać dostosowania dawki, aby utrzymać skuteczność terapeutyczną. Po drugie, wskazuje na potencjalne długoterminowe korzyści neuroprotekcyjne związane ze stosowaniem SSRI w okresie okołoporodowym, co może stanowić dodatkowy argument za leczeniem depresji i zaburzeń lękowych w tym okresie.

Chociaż zarówno parzystość (liczba przebytych ciąż), jak i stosowanie SSRI były wcześniej związane ze zmniejszoną neurodegeneracją, mechanizmy napędowe pozostają niejasne. Wyniki tego badania potwierdzają wcześniejsze ustalenia: SSRI mogą modyfikować mechanizmy neurodegeneracyjne na poziomie molekularnym i behawioralnym, angażując procesy neuroimmunologiczne, plastyczność i funkcje synaptyczne. W przeciwieństwie do wcześniejszych prac, badanie to eksploruje te dynamiki w kontekście ciąży i okresu poporodowego.

Ograniczenia badania obejmują brak tradycyjnego modelu indukującego depresję oraz brak sekwencjonowania RNA u zwierząt nieciężarnych, co utrudnia pełne zrozumienie specyficzności ciążowej wszystkich obserwowanych efektów molekularnych. Autorzy podkreślają potrzebę dalszych badań w celu walidacji ich ustaleń i rozszerzenia ich na badanie wpływu sertraliny w modelach depresji. Przyszłe prace powinny również objąć sekwencjonowanie dodatkowych kohort myszy i zwiększenie mocy statystycznej w celu walidacji tych różnicowo wyrażonych genów i identyfikacji dodatkowych. Większa moc statystyczna pozwoli również na analizę genów i zaangażowanych szlaków funkcjonalnych według walencji, co dostarczy dodatkowych informacji.

Jak zauważają klinicyści, NIH i inni, najlepszym sposobem na poprawę zdrowia w ciąży jest “ochrona kobiet ciężarnych poprzez badania, a nie przed badaniami”. Obawy dotyczące teratogenności i innych zagrożeń ograniczyły stosowanie i badanie SSRI w ciąży. Pomimo zagrożeń związanych z nieleczoną depresją, badania międzynarodowe wykazują, że 75,4% kobiet przerywa stosowanie leków przeciwdepresyjnych podczas ciąży z powodu obaw zdrowotnych.

Badania kohortowe na ludziach mają trudności z bezpośrednim rozwiązaniem tych obaw; przyczynowe, neurobiologiczne efekty leków przeciwdepresyjnych w ciąży u ludzi są trudne do ustalenia ze względu na czynniki zakłócające badania oraz ograniczenia eksperymentalne i etyczne uniemożliwiające przeprowadzenie randomizowanych badań kontrolowanych. Badania obserwacyjne są obarczone różnicami w stosowanych lekach towarzyszących, dawkowaniu, chorobach współistniejących i nasileniu objawów, korzystaniu z opieki zdrowotnej i innymi. Ograniczenia te przemawiają za udoskonalonymi modelami przedklinicznymi, aby lepiej określić wpływ SSRI i ujawnić mechanistyczne spostrzeżenia.

Wyniki tego badania sugerują, że chroniczna, doustna sertralina podawana w sposób naturalistyczny, nieinwazyjny, skutecznie modyfikuje neurobiologię związaną z nastrojem i wywiera trwały wpływ na procesy neurodegeneracyjne u matki, co może leżeć u podstaw ryzyka demencji w zaawansowanym wieku. Interakcje między ekspozycją na SSRI, ciążą a długoterminowym zdrowiem mózgu są złożone i wymagają dalszych badań. Badacze stwierdzili również, że sama ciąża wywiera długoterminowe działanie ochronne na procesy neurodegeneracyjne. Jeśli podstawowe mechanizmy w ciąży zostaną lepiej zrozumiane, mogłyby zostać wykorzystane do ochrony przed neurodegeneracją.

W kontekście rosnącego problemu zaburzeń nastroju i lękowych w okresie okołoporodowym oraz obaw związanych ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych w ciąży, badanie to dostarcza cennych informacji, które mogą pomóc w optymalizacji terapii i poprawie wytycznych dotyczących zdrowia psychicznego kobiet w okresie okołoporodowym.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Iowa wykazało, że perinatalne stosowanie sertraliny może chronić mózg matki przed procesami neurodegeneracyjnymi. W innowacyjnym modelu mysim, sertralina podawana w wodzie pitnej przed zapłodnieniem oraz w trakcie ciąży i laktacji, wykazała działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Analiza transkryptomiczna ujawniła znaczące zmiany w ekspresji genów w jądrze przykomorowym podwzgórza i korze czołowej, szczególnie w genach związanych z chorobą Alzheimera. Długoterminowe obserwacje wykazały, że zarówno status poporodowy, jak i ekspozycja na sertralinę poprawiały zdolności uczenia się i pamięć przestrzenną u starszych myszy, a także zwiększały gęstość synaptyczną w hipokampie. Mechanizmy tej neuroprotekcji obejmują modulację szlaków neuroimmunologicznych, plastyczności synaptycznej i procesów zapalnych. Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne, sugerując potencjalne długoterminowe korzyści ze stosowania SSRI w okresie okołoporodowym.