Breksypiprazol z sertraliną w PTSD – wyniki badania fazy 3

Czy nowe podejście do leczenia PTSD może zmienić standardy terapii?

Kombinacja breksypiprazolu z sertraliną w leczeniu PTSD – wyniki badania klinicznego fazy 3

Zespół stresu pourazowego (PTSD) stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne ze względu na złożony charakter zaburzenia i jego istotny wpływ na funkcjonowanie pacjentów. PTSD może wystąpić po ekspozycji na traumatyczne wydarzenie, takie jak napaść, przemoc seksualna, poważny uraz, wojna/walka lub nieoczekiwana śmierć bliskiej osoby. Zaburzenie to jest obciążające dla pacjentów i ich rodzin, wpływając na dobrostan psychiczny, fizyczny i społeczny. Objawy PTSD można podzielić na cztery główne kategorie: intruzje (psychiczne ponowne przeżywanie wydarzenia), unikanie bodźców związanych z wydarzeniem, negatywne zmiany w poznaniu i nastroju oraz wyraźne zmiany w pobudzeniu i reaktywności.

Czy połączenie mechanizmów działania zwiększa skuteczność terapii?

Przez ponad 20 lat tylko dwa leki – sertralina i paroksetyna – posiadały rejestrację FDA w tym wskazaniu, a ich skuteczność bywa ograniczona. Mimo że obecne zatwierdzone terapie farmakologiczne wykazały skuteczność w leczeniu objawów PTSD, wielkość efektu może być niewielka, a korzyści czasami nie obejmują pełnego zakresu objawów (np. objawów lękowych i depresyjnych). Z powodu ograniczonych zatwierdzonych opcji leczenia, pacjenci często otrzymują leki poza wskazaniami i/lub politerapię w próbie opanowania objawów, co wiąże się z ryzykiem ze względu na brak ustalonej skuteczności i bezpieczeństwa dla leczenia poza wskazaniami.

Zaburzenia regulacji układu monoaminowego, w tym noradrenaliny, serotoniny i dopaminy, przyczyniają się do procesów leżących u podstaw wszystkich czterech klastrów objawów PTSD. Breksypiprazol, który działa na te trzy układy monoaminowe, jest zatwierdzony w niektórych krajach do leczenia pobudzenia związanego z demencją w chorobie Alzheimera, dużej depresji (jako uzupełnienie leczenia przeciwdepresyjnego) i schizofrenii. Breksypiprazol ma wysokie powinowactwo do wielu receptorów w mózgu związanych z zaburzeniami nastroju i nadmiernym pobudzeniem. Sertralina jest lekiem przeciwdepresyjnym, który działa głównie na układ serotoninergiczny (selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI), z pewnym wpływem na układ dopaminergiczny.

Czy wyniki badań klinicznych potwierdzają przewagę kombinacji?

Czy połączenie leku przeciwdepresyjnego z atypowym lekiem przeciwpsychotycznym może przynieść lepsze rezultaty? Nowe badanie kliniczne fazy 3 dostarcza interesujących danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji breksypiprazolu z sertraliną w leczeniu PTSD.

Badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych objęło 553 dorosłych pacjentów z rozpoznaniem PTSD, których losowo przydzielono do trzech grup terapeutycznych: breksypiprazol 2 mg + sertralina 150 mg, breksypiprazol 3 mg + sertralina 150 mg lub sertralina 150 mg + placebo. Wszyscy uczestnicy spełniali kryteria diagnostyczne PTSD według DSM-5, z wynikiem w skali CAPS-5 (Clinician-Administered PTSD Scale) ≥33 punktów. Protokół badania zakładał 1-tygodniowy okres wstępny z placebo, a następnie 11-tygodniowy okres leczenia aktywnego, z główną oceną skuteczności w 10. tygodniu.

Badanie stanowiło część szerszego programu klinicznego obejmującego łącznie 1290 zrandomizowanych uczestników w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych aktywnie badaniach: badanie fazy 2 z elastycznym dawkowaniem (Trial 061), badanie fazy 3 z elastycznym dawkowaniem (Trial 071) oraz opisywane badanie fazy 3 ze stałym dawkowaniem (Trial 072). W badaniach 061 i 071 elastyczna dawka breksypiprazolu + sertralina wiązała się ze statystycznie istotną poprawą w porównaniu z sertraliną + placebo w zakresie głównego punktu końcowego.

Charakterystyka uczestników badania była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych. Średni wiek wynosił 37,0 lat, 74,0% stanowiły kobiety, a 67,8% osoby białe. Uczestnicy doświadczyli traumy średnio 4,0 lata przed badaniem, przy czym najczęstszymi rodzajami traumy były: napaść, trauma seksualna, narażenie na nagłą śmierć oraz wypadek samochodowy lub inny wypadek komunikacyjny. Około 19,9% uczestników otrzymywało wcześniej farmakoterapię z powodu PTSD, w tym 12,8% było leczonych SSRI.

Wyniki badania nie potwierdziły przewagi kombinacji breksypiprazolu z sertraliną nad monoterapią sertraliną w zakresie głównego punktu końcowego – zmiany wyniku CAPS-5 od randomizacji (tydzień 1) do tygodnia 10. Średnia zmiana wyniku CAPS-5 wyniosła -16,5 punktu w grupie otrzymującej breksypiprazol 2 mg + sertralina, -18,3 punktu w grupie otrzymującej breksypiprazol 3 mg + sertralina oraz -17,6 punktu w grupie otrzymującej sertralinę + placebo. “Wszystkie grupy terapeutyczne wykazały znaczącą poprawę objawów PTSD, jednak średni efekt obu grup breksypiprazolu + sertralina w porównaniu z sertraliną + placebo nie był statystycznie istotny” – piszą autorzy badania.

Czy wyniki badań wykazują ukryte korzyści terapii?

Również w zakresie kluczowego drugorzędowego punktu końcowego – zmiany wyniku CGI-S (Clinical Global Impression-Severity of illness) od randomizacji do tygodnia 10 – nie zaobserwowano różnic między grupami terapeutycznymi. Analiza poszczególnych klastrów objawów PTSD (intruzje, unikanie, negatywne zmiany w poznaniu i nastroju, pobudzenie i reaktywność) również nie wykazała istotnych różnic między grupami.

Co ciekawe, wyniki te stoją w kontraście z wcześniejszymi badaniami z tego samego programu klinicznego. W badaniach fazy 2 (Trial 061) i fazy 3 (Trial 071), w których stosowano elastyczne dawkowanie, kombinacja breksypiprazolu z sertraliną wykazała statystycznie istotną przewagę nad sertraliną + placebo w zakresie zmniejszenia objawów PTSD. Czy można wskazać przyczynę tych rozbieżności? Jakie czynniki mogły wpłynąć na odmienne wyniki badania ze stałymi dawkami?

Autorzy przeprowadzili liczne analizy post hoc, poszukując możliwych wyjaśnień. Analizowano zarówno czynniki związane z metodologią badania, jak i charakterystyką pacjentów (demografią, historią psychiatryczną, używaniem substancji, cechami PTSD), jednak nie znaleziono jednoznacznego wyjaśnienia dla tej rozbieżności. Warto jednak zauważyć, że średnie zmniejszenie wyniku CAPS-5 w grupach otrzymujących breksypiprazol + sertralina było podobne we wszystkich trzech badaniach, co sugeruje spójny efekt terapeutyczny kombinacji.

Interesujące wyniki uzyskano w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. W skali B-IPF (Brief Inventory of Psychosocial Function) grupa otrzymująca breksypiprazol 3 mg + sertralina wykazała istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą otrzymującą sertralinę + placebo (różnica średnich najmniejszych kwadratów: -8,83, p=0,013). To sugeruje, że kombinacja może przynosić dodatkowe korzyści w zakresie codziennego funkcjonowania pacjentów, mimo braku różnic w nasileniu podstawowych objawów PTSD. Grupa otrzymująca breksypiprazol 2 mg + sertralina również wykazała numerycznie większą poprawę niż grupa sertraliną + placebo w tygodniu 12 (różnica średnich najmniejszych kwadratów: -4,16, p=0,23).

W zakresie innych punktów końcowych, takich jak PCL-5 (PTSD Checklist for DSM-5), HADS Anxiety (Hospital Anxiety and Depression Scale – podskala lęku) i HADS Depression (podskala depresji), wyniki odzwierciedlały wyniki głównego punktu końcowego, bez istotnych różnic między grupami. Warto jednak zauważyć, że w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako ≥30% poprawa wyniku CAPS-5 od randomizacji do tygodnia 10), grupa otrzymująca breksypiprazol 3 mg + sertralina wykazała istotnie wyższy wskaźnik odpowiedzi (69,1%) w porównaniu z grupą sertraliną + placebo (60,0%), z nominalną wartością p=0,043.

Czy profil bezpieczeństwa kombinacji jest porównywalny do monoterapii?

Czy profil bezpieczeństwa kombinacji breksypiprazolu z sertraliną różni się od monoterapii sertraliną? Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna we wszystkich grupach (około 48-51%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, ból głowy, biegunka i bezsenność – typowe dla leczenia sertraliną. W grupach otrzymujących breksypiprazol częściej obserwowano akatyzję i zwiększenie masy ciała (około 3,8% vs 1,2% w grupie sertraliną + placebo), co jest zgodne ze znanym profilem działań niepożądanych atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Przyrost masy ciała ≥7% wystąpił u 9,2% uczestników w grupie breksypiprazolu 2 mg + sertralina, 8,0% w grupie breksypiprazolu 3 mg + sertralina i 4,1% w grupie sertraliną + placebo. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym była nieznacznie wyższa w grupach otrzymujących breksypiprazol + sertralina (9,2% i 6,7%) w porównaniu z grupą sertraliną + placebo (4,7%), jednak ogólna częstość poszczególnych objawów pozapiramidowych była niska (<5%).

Jedyny przypadek śmierci w badaniu dotyczył uczestnika z grupy breksypiprazolu 2 mg + sertralina, który zmarł w wyniku przypadkowego utonięcia w wannie, co uznano za niezwiązane z badanym lekiem. Nie odnotowano zgonów w pozostałych grupach. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych była niska we wszystkich grupach: 1,7% w grupie sertraliną + placebo, 0,5% w grupie breksypiprazolu 2 mg + sertralina i 0,6% w grupie breksypiprazolu 3 mg + sertralina.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między grupami w zakresie parametrów laboratoryjnych, parametrów życiowych, parametrów EKG czy skal oceniających objawy pozapiramidowe (SAS, AIMS, BARS). Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z samobójstwem podczas badania, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z myślami samobójczymi była niska we wszystkich grupach.

Jak interpretować wyniki badań w kontekście praktyki klinicznej?

Jak interpretować wyniki tego badania w kontekście praktyki klinicznej? Mimo braku przewagi w głównym punkcie końcowym, całościowa analiza programu klinicznego sugeruje, że kombinacja breksypiprazolu z sertraliną może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z PTSD. “Biorąc pod uwagę całokształt danych z programu klinicznego, breksypiprazol w połączeniu z sertraliną wykazuje spójny wpływ na objawy PTSD i może stanowić skuteczną opcję leczenia” – podkreślają autorzy.

Ograniczenia badania obejmują rygorystyczne kryteria włączenia, które mogą zmniejszać możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację pacjentów z PTSD. Warto zauważyć, że z badania wykluczono pacjentów z aktualnym epizodem depresji, podczas gdy w praktyce klinicznej znaczna część pacjentów z PTSD ma współistniejącą depresję. Ponadto badanie było krótkoterminowe, co uniemożliwia wyciągnięcie wniosków dotyczących długoterminowego stosowania tej kombinacji.

W badaniu uczestniczyła duża liczba ośrodków (95), co może wpływać na zmienność wyników. Rekrutacja uczestników do badań klinicznych w PTSD jest trudna, prawdopodobnie w wyniku lęku i zachowań unikowych charakterystycznych dla tego zaburzenia. Rekrutacja do tego badania była dodatkowo utrudniona przez pandemię COVID-19, co spowodowało zmniejszenie planowanej wielkości próby w poprawce do protokołu. Ponadto wszystkie ośrodki znajdowały się w Stanach Zjednoczonych, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na pacjentów z innych krajów.

Jakie wnioski dla codziennej praktyki klinicznej można wyciągnąć z tego badania? Mimo niejednoznacznych wyników, kombinacja breksypiprazolu z sertraliną może być rozważana jako opcja terapeutyczna dla pacjentów z PTSD, szczególnie tych, którzy nie uzyskują wystarczającej odpowiedzi na monoterapię SSRI. Konieczne jest jednak indywidualne podejście, uwzględniające profil działań niepożądanych i potencjalne korzyści dla danego pacjenta. Dalsze analizy łączonych danych z całego programu klinicznego mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat skuteczności tej strategii terapeutycznej.

Badanie to stanowi ważny krok w poszukiwaniu nowych, skutecznych metod leczenia PTSD – zaburzenia, które nadal stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne, z ograniczonymi opcjami farmakologicznymi zatwierdzonymi przez FDA. Czy kombinacja leków oddziałujących na różne układy neuroprzekaźnikowe może być przyszłością leczenia PTSD? To pytanie pozostaje otwarte i wymaga dalszych badań.

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy 3 oceniające skuteczność kombinacji breksypiprazolu z sertraliną w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) nie potwierdziło przewagi tej terapii nad monoterapią sertraliną w głównym punkcie końcowym. W randomizowanym badaniu obejmującym 553 dorosłych pacjentów z PTSD porównywano dwie dawki breksypiprazolu (2 mg i 3 mg) w połączeniu z sertraliną 150 mg z monoterapią sertraliną z placebo. Po 10 tygodniach leczenia wszystkie grupy wykazały znaczącą poprawę objawów mierzoną skalą CAPS-5, jednak różnice między grupami nie były statystycznie istotne. Średnia zmiana wyniku CAPS-5 wyniosła minus 16,5 punktu w grupie breksypiprazolu 2 mg plus sertralina, minus 18,3 punktu w grupie breksypiprazolu 3 mg plus sertralina oraz minus 17,6 punktu w grupie monoterapii sertraliną. Wyniki te stoją w kontraście z wcześniejszymi badaniami tego samego programu klinicznego z elastycznym dawkowaniem, które wykazały statystycznie istotną przewagę kombinacji. Interesujące jest jednak to, że grupa otrzymująca breksypiprazol 3 mg z sertraliną wykazała istotnie większą poprawę funkcjonowania psychospołecznego mierzonego skalą B-IPF oraz wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie w porównaniu z monoterapią. Profil bezpieczeństwa kombinacji był porównywalny do monoterapii, z nieco wyższą częstością akatyzji i przyrostu masy ciała w grupach otrzymujących breksypiprazol, co jest zgodne ze znanym profilem atypowych leków przeciwpsychotycznych. Autorzy sugerują, że mimo niejednoznacznych wyników tego konkretnego badania, całościowa analiza programu klinicznego wskazuje na spójny wpływ kombinacji breksypiprazolu z sertraliną na objawy PTSD, co może stanowić wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów nieodpowiadających wystarczająco na monoterapię inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny.