Badanie PREDEP-SERT – nowe spojrzenie na terapię depresji sertraliną

Czy depresja stanowi wyzwanie dla współczesnej terapii?

Depresja jako poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego stanowi jedno z najczęstszych zaburzeń psychicznych, związane ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością wynikającą z ryzyka samobójstwa oraz współistniejących schorzeń. Według prognoz, do 2030 roku depresja może stać się wiodącą przyczyną obciążenia chorobowego na świecie. W leczeniu umiarkowanych i ciężkich postaci depresji kluczową rolę odgrywają leki przeciwdepresyjne, a selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są powszechnie zalecane jako leki pierwszego wyboru.

Szczególnie istotnym problemem w terapii SSRI jest dostosowanie dawki w pierwszych tygodniach leczenia, aby zidentyfikować minimalną skuteczną dawkę dla pacjenta, łączącą efektywność z akceptowalną tolerancją. Obecnie dostosowanie dawki SSRI opiera się na ustalonych zakresach w charakterystyce produktu leczniczego oraz ocenie klinicznej lekarza. Jednak czynniki genetyczne i środowiskowe mogą sprzyjać rozwojowi toksyczności lub braku skuteczności nawet w ramach standardowych zakresów dawkowania, co stwarza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub nadmiernie przedłużonej latencji odpowiedzi. Monitorowanie stężenia leku we krwi (therapeutic drug monitoring, TDM) może być kluczowe w indywidualizacji leczenia, chociaż brakuje jednoznacznych wytycznych dotyczących personalizacji dawek.

Wśród SSRI sertralina jest uznawana za silnego kandydata do rozważenia jako początkowy lek przeciwdepresyjny w leczeniu ciężkiej depresji, biorąc pod uwagę dowody na jej skuteczność, tolerancję i akceptowalność. Istnieją wstępne dane wskazujące na znaczenie dostosowania dawki sertraliny w oparciu o TDM, z optymalnymi zakresami niskich lub pośrednich stężeń we krwi, które prawdopodobnie wiążą się z większą skutecznością. “Niższe stężenia sertraliny we krwi (25-50 ng/ml) są związane z odpowiednią kliniczną terapią podtrzymującą” – wskazują wcześniejsze badania. Oznacza to, że zwiększanie dawki powyżej pewnego poziomu, nawet w ramach ustalonych zakresów, może nie przynieść dodatkowych korzyści klinicznych.

Badania wykazały różne zależności między stężeniem sertraliny we krwi a poprawą kliniczną. W rocznym badaniu obserwacyjnym 23 pacjentów ambulatoryjnych z nawracającą depresją zaobserwowano związek między stężeniem sertraliny a poprawą kliniczną, z tendencją do krzywoliniowej zależności w kształcie odwróconej litery U. Z kolei w innym badaniu 21 pacjentów ambulatoryjnych po 30 dniach nie stwierdzono korelacji między stężeniem sertraliny a ogólną poprawą kliniczną, choć zaobserwowano zależność w kształcie litery U z określonymi domenami objawów (stępiony afekt i wycofanie emocjonalne), szczególnie w zakresie pośrednich stężeń sertraliny (40-70 ng/ml). Warto zauważyć, że ustalony konsensus dotyczący zakresu terapeutycznego stężenia sertraliny we krwi jest bardzo szeroki i obejmuje wyższe stężenia, od 10 do 150 ng/ml.

Czy te różnice w wynikach badań mogą wskazywać na zmienność odpowiedzi na sertralinę w zależności od czasu trwania leczenia? Jak możemy wykorzystać te informacje w codziennej praktyce klinicznej?

Jak zaprojektowano PREDEP-SERT z myślą o indywidualizacji leczenia?

Aby odpowiedzieć na te pytania, zaprojektowano badanie PREDEP-SERT (PREdictors of response in DEPression treated with SERTraline), którego celem jest ocena związku między stężeniem sertraliny we krwi a jej skutecznością, tolerancją i bezpieczeństwem u pacjentów z depresją w warunkach rzeczywistych. To jednoośrodkowe, obserwacyjne, longitudinalne, ambispektywne badanie kohortowe obejmuje pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi leczonych sertraliną, którzy podlegają TDM zgodnie z oceną kliniczną.

Pełna kohorta będzie składać się z subkohorty retrospektywnej i prospektywnej. Subkohorta retrospektywna obejmie pacjentów, którzy już przeszli TDM (bez limitu czasowego) z zarejestrowanymi wartościami stężenia sertraliny we krwi w ich historii klinicznej. Subkohorta prospektywna będzie miała 6-miesięczny okres obserwacji, z powtarzanymi pomiarami (stężenia sertraliny we krwi i wyniki kliniczne) w zaplanowanych punktach czasowych (15 dni, 30 dni, 60 dni, 90 dni i 6 miesięcy).

Badanie przyjmuje szerokie kryteria włączenia i wyłączenia, aby umożliwić włączenie pacjentów reprezentatywnych dla rzeczywistej praktyki klinicznej. Kryteria włączenia obejmują: 1) pacjentów z formalną diagnozą dużego zaburzenia depresyjnego, jako głównego rozpoznania lub wtórnego do innych schorzeń, potwierdzonego przez psychiatrę zgodnie z kryteriami diagnostycznymi ICD-10 (w tym kategorie umiarkowanego zaburzenia depresyjnego (F32.1), ciężkiego epizodu depresyjnego z (F32.3) lub bez (F32.2) objawów psychotycznych, nawracającego zaburzenia depresyjnego, obecnego epizodu umiarkowanego (F33.1) lub ciężkiego, z (F33.3) lub bez (F33.2) objawów psychotycznych); 2) którzy są lub byli leczeni sertraliną i wymagają lub wymagali monitorowania TDM. Kryteria wyłączenia to: 1) dystymia jako jedyna diagnoza (ponieważ może obejmować mniej nasilony profil objawów depresyjnych); oraz 2) brak przestrzegania przepisanego leczenia sertraliną.

Aby osiągnąć moc statystyczną 80% do wykrycia znaczących różnic przy założonym współczynniku korelacji 0,35 między stężeniem sertraliny we krwi a objawami depresyjnymi, obliczono minimalną liczebność próby na co najmniej 61 pacjentów w subkohorcie prospektywnej. Uwzględniając oczekiwany wskaźnik rezygnacji wynoszący 10%, docelowa liczebność próby wyniesie 68 pacjentów. Będzie to również minimalna liczebność próby dla kohorty retrospektywnej. Przewidywana liczebność próby dla pełnej kohorty wyniesie co najmniej 136 pacjentów.

Potencjalni uczestnicy będą informowani przez swoich lekarzy prowadzących, jeśli zostanie to uznane za właściwe dla ich najlepszego interesu i ogólnego samopoczucia, w kontekście ich leczenia sertraliną i monitorowania TDM. Gdy potencjalny uczestnik zdecyduje się na udział w badaniu prospektywnym, jeden z psychiatrów zaangażowanych w to badanie przeprowadzi wywiad kliniczny w celu uzyskania świadomej zgody i potwierdzenia kryteriów kwalifikacji. Pacjent otrzyma formularz świadomej zgody i zostanie poinformowany, że udział w badaniu jest dobrowolny i że może wycofać się w dowolnym momencie bez uszczerbku dla dalszej opieki medycznej.

W trakcie badania wszyscy pacjenci będą kontynuować leczenie sertraliną już wskazane przez ich lekarzy prowadzących, w wymaganej dawce zgodnie z oceną kliniczną (oficjalnie zalecane dawki w Hiszpanii: 50-200 mg dziennie). Po podpisaniu świadomej zgody zostanie zaplanowany wyjściowy wywiad medyczny w celu formalnego potwierdzenia diagnozy, oceny współistniejących chorób psychiatrycznych i ogólnomedycznych, zmiennych antropometrycznych, demograficznych i stylu życia. Następnie wizyty kontrolne będą zaplanowane na 15 (+/-2) dni, 30 (+/-5) dni, 60 (+/-10) dni, 90 (+/-15) dni i 180 (+/-15) dni, obejmując zmienne farmakologiczne i parametry farmakokinetyczne sertraliny, zmienne skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa, zmienne leczenia niefarmakologicznego, zmienne analityczne i genetyczne (jeśli dostępne zgodnie z oceną kliniczną), ideację lub zachowania samobójcze, używanie narkotyków i inne zmienne.

Procedura TDM jest kluczowym elementem badania. Próbki surowicy w stanie stacjonarnym będą pobierane na czczo o pierwszej godzinie rano. Po pobraniu krwi pacjenci będą mieli możliwość zjedzenia śniadania przed oceną kliniczną. Chociaż w subkohorcie prospektywistycznej dodawane jest tylko minimalne i uzasadnione obciążenie w stosunku do rutynowej praktyki klinicznej w celu uzyskania istotnych informacji, każda ocena kliniczna może zostać podzielona na dwie sesje w tym samym dniu, jeśli pacjent odczuwa zmęczenie.

Oznaczanie stężenia sertraliny i jej metabolitu N-desmethylsertraline w surowicy będzie przeprowadzane za pomocą ultrasprawnej chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (UPLC-MS/MS). Protokół używany do monitorowania farmakokinetycznego jest ustalany przez Jednostkę Farmakokinetyki Klinicznej Służby Farmaceutycznej ośrodka po dokładnym przeglądzie dostępnych dowodów naukowych i odpowiedniego konsensusu opublikowanego przez grupę ekspertów AGNP-TDM. Próbki surowicy w stanie stacjonarnym będą uzyskiwane z 3-5 ml krwi pobranej przez nakłucie żyły do probówek Vacutainer bez żelu. Pobieranie będzie przeprowadzane w punktach czasowych wyjściowych (24 godziny po dawce). Po odwirowaniu surowica zostanie przetworzona tego samego dnia. Jeśli natychmiastowe przetwarzanie nie jest możliwe, próbki będą przechowywane w temperaturze 2-8°C, chronione przed światłem i analizowane w ciągu 24-72 godzin.

Dla części pacjentów, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, przeprowadzona zostanie również analiza farmakogenetyczna obejmująca polimorfizmy izoform CYP2B6, CYP2C19 i CYP2D6, które mogą wpływać na metabolizm sertraliny. Analiza farmakogenetyczna zostanie zlecona firmie OneOme® LLC, laboratorium klinicznemu zlokalizowanemu w Minneapolis, MN. Wyniki analityczne zostaną uzyskane przy użyciu testów, które zostały opracowane i zwalidowane przez OneOme, LLC, certyfikowane zgodnie z CLIA-88 i akredytowane przez College of American Pathologists jako kwalifikujące się do wykonywania testów o wysokiej złożoności, zatwierdzone do użytku klinicznego przez Departament Zdrowia Stanu Nowy Jork, z analizami DNA genomowego metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) z wykorzystaniem metod opartych na sondach Thermo Fisher TaqMan® i/lub LGC Biosearch BHQ®.

Głównym celem badania jest prospektywna ocena związku między stężeniem sertraliny we krwi (oraz stosunkiem do jej metabolitu) a nasileniem objawów depresyjnych mierzonych za pomocą Skali Depresji Hamiltona (HDRS) po 6 miesiącach leczenia. Inne cele obejmują ocenę związku między stężeniem sertraliny a odpowiedzią terapeutyczną (zmniejszenie o 50% nasilenia objawów depresyjnych od wartości wyjściowej) i remisją (wynik HDRS ≤ 7 punktów).

Badanie uwzględnia również szereg innych zmiennych, które mogą wpływać na wyniki leczenia, takich jak: czas trwania obecnego epizodu depresyjnego, biomarkery farmakogenetyczne, historia rodzinna, charakterystyka socjodemograficzna, traumatyczne i/lub stresujące wydarzenia życiowe, używanie narkotyków, objawy lęku, objawy obsesyjno-kompulsywne, ideacja i/lub zachowania samobójcze, stan poznawczy i inne niefarmakologiczne leczenie towarzyszące.

Skuteczność leczenia będzie oceniana za pomocą różnych skal, w tym: HDRS, Skali Depresji Montgomery-Asberg (MADRS) (mniej podatnej na wpływ lęku lub objawów fizycznych niż HDRS), Inwentarza Depresji Becka (BDI) (który ocenia poznawcze objawy depresji), Skali Lęku Hamiltona (HARS), Ogólnego Wrażenia Klinicznego (GCI), ideacji i/lub zachowań samobójczych za pomocą Skali Oceny Nasilenia Samobójstw Columbia (C-SSRS), objawów obsesyjno-kompulsywnych za pomocą Skali Obsesyjno-Kompulsywnej Yale-Brown (Y-BOCS), oceny poznawczej na początku i po 6 miesiącach leczenia (Mini-mental State Examination (MMSE) lub dodatkowe testy, jeśli są przeprowadzane); oraz działań niepożądanych (typ, nasilenie i przypisanie, za pomocą skali oceny działań niepożądanych UKU).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków będzie oceniane poprzez potrójne potwierdzenie: weryfikację aktywnej recepty medycznej, samodzielne potwierdzenie przez pacjenta (za pomocą Skali Oceny Przestrzegania Zaleceń Lekowych (MARS)) i potwierdzenie przez opiekuna lub inną znaczącą osobę (gdy jest to możliwe i za uprzednią zgodą pacjenta). Jakość życia będzie mierzona podczas każdej wizyty za pomocą Skali Jakości Życia w Depresji (QLDS).

Badanie obejmie również analizę wpływu różnych czynników na wyniki leczenia, takich jak: oczekiwania pacjentów dotyczące ich leczenia farmakologicznego (pogorszenie, brak/neutralne, poprawa); wgląd (świadomość doświadczania zaburzenia psychicznego); przeszła aktywna ideacja samobójcza; przeszłe zachowania samobójcze; przeszłe samookaleczenia bez intencji samobójczych; czas trwania obecnego epizodu depresyjnego; czas od początkowej diagnozy do obecnego epizodu; liczba poprzednich epizodów depresyjnych; aktywność zawodowa i zmiany nocne; traumatyczne i/lub stresujące wydarzenia życiowe (ostre i/lub przewlekłe, obecne i przeszłe).

Czy wyniki badania poprawią praktykę kliniczną?

“Nasze badanie może dostarczyć kluczowych informacji na temat optymalnych zakresów stężeń sertraliny we krwi związanych z odpowiedzią terapeutyczną i akceptowalną tolerancją i bezpieczeństwem” – podkreślają autorzy badania. “Wierzymy, że wyniki mogą ułatwić leczenie umiarkowanej do ciężkiej depresji, wykazać kliniczną użyteczność TDM w jej postępowaniu terapeutycznym i służyć jako przykład dla innych leków stosowanych w chorobach psychicznych.”

Plan analizy statystycznej będzie obejmował analizę opisową w celu podsumowania zmiennych badania, w tym obliczenie średnich i odchyleń standardowych dla zmiennych ilościowych oraz procentów dla zmiennych jakościowych. Współczynnik korelacji Pearsona zostanie użyty do oceny związku między stężeniem sertraliny w osoczu a nasileniem objawów depresyjnych. Iloraz szans i jego 95% przedział ufności zostaną obliczone jako miara związku przy użyciu modeli regresji logistycznej. Modele te zostaną wykorzystane do oceny związków między stężeniem sertraliny we krwi (zmienna niezależna) a zmiennymi skuteczności (odpowiedź terapeutyczna i remisja według HDRS i MADRS), ideacją i/lub zachowaniami samobójczymi za pomocą C-SSRS oraz potencjalnymi działaniami niepożądanymi (obecność lub brak). Wartości p <0,05 będą uznawane za ustanawiające istotność statystyczną.

Badanie PREDEP-SERT może mieć istotne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej. Czy monitorowanie stężenia sertraliny we krwi powinno stać się standardową procedurą w leczeniu depresji? Jakie korzyści mogą odnieść pacjenci z indywidualizacji dawkowania w oparciu o wyniki TDM?

Jak zauważają autorzy, badanie ma pewne ograniczenia związane z projektem obserwacyjnym, w tym ryzyko błędu systematycznego wynikającego ze zmiennych zakłócających. Jednak gromadzone informacje powinny pozwolić na kontrolę najbardziej istotnych czynników zakłócających w fazie analizy statystycznej badania. Ponadto, przestrzeganie planowanych punktów czasowych w subkohorcie retrospektywnej może zależeć od dostępności danych, co może skutkować brakiem jednorodności między subkohortami retrospektywną i prospektywną. Aby rozwiązać to ograniczenie, zostanie przeprowadzona oddzielna analiza dla obu subkohort. Ponadto, punkty czasowe kohorty retrospektywnej zostaną dostosowane w miarę możliwości do elastycznego okna czasowego zaplanowanego dla kohorty prospektywnej.

Innym ograniczeniem jest trudność skal klinicznych w uchwyceniu pełnego spektrum fenomenologii klinicznej choroby depresyjnej. Z tego powodu w kryteriach włączenia będzie wymagana formalna diagnoza depresji klinicznej zgodnie z kryteriami diagnostycznymi ICD potwierdzona przez psychiatrę, wybierając głównie skale administrowane przez klinicystów (w przeciwieństwie do skal samooceny). Uwzględniono trzy konkretne skale depresji klinicznej, aby jak najlepiej uchwycić wszystkie domeny kliniczne, a także przezwyciężyć fakt, że HDRS uznano za zbyt mocno pod wpływem objawów lęku i objawów fizycznych, a zatem z ograniczeniami u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami medycznymi.

Badanie rozpoczęło się w grudniu 2021 roku, a rekrutacja i gromadzenie danych trwają i mają być kontynuowane do grudnia 2026 roku. W dniu 27 marca 2024 roku zatwierdzono poprawkę do protokołu (wersja protokołu 3 z 6 marca 2024 roku, jako materiał uzupełniający) w celu zwiększenia reprezentatywności poprzez wykluczenie limitów wiekowych i włączenie zaburzeń depresyjnych wtórnych do współistniejących chorób medycznych lub psychiatrycznych. Analiza i interpretacja uzyskanych danych retrospektywnych są w toku, a wstępne wyniki retrospektywne mają zostać wysłane do publikacji do połowy-końca 2025 roku. Zakończenie obserwacji wszystkich uczestników prospektywnych przewiduje się na czerwiec 2027 roku, a analiza, interpretacja i wyniki kohorty prospektywnej spodziewane są we wrześniu 2027 roku, po zrekrutowaniu wymaganej liczby uczestników kohorty prospektywnej i zakończeniu 6-miesięcznego okresu obserwacji.

Wyniki zostaną przesłane do publikacji w recenzowanych czasopismach naukowych w dwóch etapach: wyniki z kohorty retrospektywnej zostaną przesłane do publikacji w pierwszej kolejności. Po zakończeniu obserwacji kohorty prospektywnej jej wyniki (spodziewane we wrześniu 2027 r.) zostaną przeanalizowane i opublikowane w drugim etapie, wraz z interpretacją ogólnych wyników.

Badanie PREDEP-SERT może stanowić przełom w podejściu do leczenia depresji, oferując narzędzia do bardziej precyzyjnego i spersonalizowanego doboru dawki sertraliny, co potencjalnie może zwiększyć skuteczność leczenia i zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych. Dla lekarzy prowadzących pacjentów z depresją, wyniki tego badania mogą dostarczyć cennych wskazówek dotyczących optymalnego stosowania sertraliny i potencjalnych korzyści z wdrożenia TDM do rutynowej praktyki klinicznej.

Podsumowanie

Badanie PREDEP-SERT to jednoośrodkowe, obserwacyjne badanie kohortowe, którego celem jest ocena związku między stężeniem sertraliny we krwi a jej skutecznością i bezpieczeństwem w leczeniu depresji. Projekt obejmuje dwie subkohorty: retrospektywną i prospektywną, z minimalną liczebnością próby 136 pacjentów. Badanie wykorzystuje zaawansowane metody analityczne, w tym chromatografię UPLC-MS/MS do oznaczania stężenia leku oraz analizy farmakogenetyczne. Skuteczność terapii jest oceniana za pomocą szeregu skal klinicznych, w tym HDRS, MADRS i BDI. Monitorowanie stężenia leku we krwi ma na celu optymalizację dawkowania i poprawę wyników leczenia. Badanie rozpoczęło się w grudniu 2021 roku i potrwa do 2027 roku, a jego wyniki mogą znacząco wpłynąć na sposób prowadzenia terapii przeciwdepresyjnej, umożliwiając bardziej spersonalizowane podejście do leczenia.