Breksiprazol z sertraliną skuteczny w leczeniu PTSD – wyniki badań

Metodyka badania naukowego

Przedstawione badanie to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne fazy 3, kontrolowane aktywnie, o równoległych ramionach, trwające 12 tygodni. Badanie składało się z jednodniowego okresu wprowadzającego placebo (okres A), po którym nastąpił 11-tygodniowy okres aktywnego leczenia (okres B), w którym uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej breksiprazol + sertralinę lub sertralinę + placebo. W celu zmniejszenia potencjalnego błędu systematycznego w ocenie skuteczności, niektóre aspekty projektu badania zostały zaślepione dla uczestników i personelu badawczego, w tym istnienie okresu wprowadzającego placebo, czas i charakter randomizacji oraz czas głównego punktu końcowego (tydzień 10). Badanie było prowadzone zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Rady Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej oraz lokalnymi wymogami regulacyjnymi i zostało zatwierdzone przez odpowiednie komisje etyczne.

Kto był badany?

Badanie objęło uczestników ambulatoryjnych w wieku 18-65 lat z rozpoznaniem PTSD według kryteriów DSM-5, potwierdzonym za pomocą Mini-International Neuropsychiatric Interview wersja 7, z objawami utrzymującymi się przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i wynikiem w Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5) wynoszącym 33 lub więcej punktów podczas badania przesiewowego i na początku badania. Włączono 416 uczestników (średni wiek 37,4 lat; 74,5% kobiet), którzy zostali zrandomizowani do grupy breksiprazol + sertralina (n=214) lub sertralina + placebo (n=202). Najczęstszymi rodzajami traumy były napaść, trauma seksualna, narażenie na nagłą śmierć i wypadki komunikacyjne. Większość uczestników (73,3%) nie otrzymywała wcześniej farmakoterapii PTSD. Badanie było prowadzone w 78 ośrodkach w USA. Włączenie pacjentów z traumą związaną z walką było ograniczone do 20%. Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały: otrzymywanie świadczeń z tytułu niepełnosprawności lub zaangażowanie w spory odszkodowawcze związane z PTSD lub innym zaburzeniem psychicznym; zdarzenie traumatyczne przed 16 rokiem życia lub ponad 9 lat przed badaniem przesiewowym; zdarzenie traumatyczne w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; aktualnie doświadczanie traumy, trwający kontakt z napastnikiem/sprawcą przemocy lub toczące się sprawy prawne związane z napaścią/przemocą; uznanie za opornego/opornego na leczenie psychotropowe w opinii badacza; aktualne przyjmowanie sertraliny w odpowiedniej dawce i czasie trwania; wcześniejsze narażenie na breksiprazol; zmiana leczenia PTSD w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym; obecny epizod depresji według DSM-5; obecne lub niedawne (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) zaburzenie lękowe, które było głównym celem leczenia psychiatrycznego; znaczące ryzyko popełnienia samobójstwa; lub jakiekolwiek inne zaburzenie psychiatryczne lub stan medyczny wymieniony w protokole.

Opis badania

Badanie miało na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji terapii skojarzonej breksiprazolu z sertraliną u dorosłych z zespołem stresu pourazowego (PTSD). Breksiprazol to atypowy lek przeciwpsychotyczny o szerokim działaniu farmakologicznym na układy noradrenergiczny, serotoninergiczny i dopaminergiczny, które są zaangażowane w zaburzenia psychiczne, w tym PTSD. Wcześniejsze badania fazy 2 wykazały skuteczność tej kombinacji lekowej.

W badaniu stosowano elastyczne dawkowanie breksiprazolu (2-3 mg dziennie) oraz stałą dawkę sertraliny (150 mg dziennie). Leki przyjmowano doustnie, razem, o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków. Głównym punktem końcowym była zmiana wyniku całkowitego CAPS-5 od randomizacji (tydzień 1) do tygodnia 10. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: zmianę wyniku Clinical Global Impression-Severity of illness (CGI-S) od tygodnia 1 do tygodnia 10 oraz zmianę wyniku Brief Inventory of Psychosocial Function (B-IPF) od początku badania do tygodnia 12.

Dodatkowo oceniano nasilenie objawów PTSD za pomocą PTSD Checklist for DSM-5 (PCL-5), lęku i depresji za pomocą Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), oraz jakość życia związaną ze zdrowiem za pomocą 36-item Short-Form Health Survey version 2 (SF-36v2). Bezpieczeństwo oceniano na podstawie standardowych zmiennych, w tym zdarzeń niepożądanych, masy ciała, badań laboratoryjnych, parametrów życiowych, EKG, Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) oraz skal oceniających objawy pozapiramidowe: Simpson–Angus Scale (SAS), Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) i Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Wizyty odbywały się co tydzień od początku badania do tygodnia 4, a następnie co 2 tygodnie. Próba badawcza została wzbogacona o uczestników z wynikiem CAPS-5 wynoszącym 27 lub więcej w momencie randomizacji (tydzień 1) i mniej niż 50% poprawy w wyniku CAPS-5 od początku badania (dzień 0) do tygodnia 1, tym samym wykluczając uczestników, którzy odpowiedzieli podczas okresu wprowadzającego placebo. Zastosowano procedurę testowania hierarchicznego w celu kontroli błędu typu I na poziomie 0,05.

Wyniki

Badanie przeprowadzono w okresie od 8 października 2019 r. do 8 sierpnia 2023 r. Spośród 1327 osób ocenionych pod kątem kwalifikacji, po 878 niepowodzeniach w badaniu przesiewowym, 450 uczestników weszło do okresu A. Łącznie 416 uczestników weszło do okresu B i zostało zrandomizowanych. Wskaźniki ukończenia okresu B wynosiły 64,0% dla breksiprazolu + sertraliny i 55,9% dla sertraliny + placebo. Najczęstszymi przyczynami przerwania po randomizacji były wycofanie przez uczestnika, utrata z obserwacji i zdarzenia niepożądane.

W zakresie skuteczności, grupa breksiprazol + sertralina wykazała statystycznie istotnie większą poprawę w wyniku całkowitym CAPS-5 od tygodnia 1 do tygodnia 10 (średnia zmiana LS: -19,2) w porównaniu z grupą sertralina + placebo (średnia zmiana LS: -13,6), z różnicą średnich LS wynoszącą -5,59 (95% CI: -8,79 do -2,38; p<0,001). Większa poprawa w grupie breksiprazol + sertralina była obserwowana od tygodnia 6 i utrzymywała się do końca badania.

Grupa breksiprazol + sertralina wykazała również statystycznie istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą sertralina + placebo w zakresie:

• Wyniku CGI-S od tygodnia 1 do tygodnia 10 (różnica: -0,47; p=0,002)
• Wyniku B-IPF od początku badania do tygodnia 12 (różnica: -12,0; p=0,002)
• Wszystkich czterech klastrów objawów CAPS-5: intruzje (p=0,002), unikanie (p=0,01), negatywne poznanie i nastrój (p=0,007), pobudzenie i reaktywność (p=0,004)
• Wskaźnika odpowiedzi CAPS-5 (≥30% poprawa od tygodnia 1): 68,5% vs 48,2% (p<0,001)
• Wyniku PCL-5 (p=0,001), HADS Anxiety (p=0,008) i HADS Depression (p=0,02)

Podczas okresu wprowadzającego placebo, średnia zmiana wyniku CAPS-5 od początku badania (dzień 0) do randomizacji (tydzień 1) wynosiła -8,8 punktów ogółem, a -5,2 u uczestników, którzy spełniali kryteria wzbogacenia. Średnia dawka breksiprazolu przy ostatniej wizycie każdego uczestnika wynosiła 2,2 mg.

W zakresie bezpieczeństwa, po randomizacji 60,0% uczestników w grupie breksiprazol + sertralina i 58,2% w grupie sertralina + placebo zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane wynikające z leczenia (TEAE). Najczęstszymi TEAE (≥5%) w grupie breksiprazol + sertralina były nudności (12,2%), zmęczenie (6,8%), zwiększenie masy ciała (5,9%) i senność (5,4%). Najczęstszymi TEAE (≥5%) w grupie sertralina + placebo były nudności (11,7%), ból głowy (8,7%), biegunka (6,6%) i drżenie (5,1%). Większość TEAE miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. TEAE związane z objawami pozapiramidowymi zgłosiło 8,8% uczestników przyjmujących breksiprazol + sertralinę i 12,2% przyjmujących sertralinę + placebo. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wynosiły 3,9% dla breksiprazolu + sertraliny i 10,2% dla sertraliny + placebo.

Średnia zmiana masy ciała od tygodnia 1 do ostatniej wizyty każdego uczestnika wynosiła +1,3 kg w grupie breksiprazol + sertralina i 0,0 kg w grupie sertralina + placebo. Zwiększenie masy ciała o 7% lub więcej od tygodnia 1 doświadczyło 8,1% uczestników w grupie breksiprazol + sertralina i 4,7% w grupie sertralina + placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między grupami leczenia w zakresie zmian parametrów badań laboratoryjnych, parametrów życiowych lub EKG. Żaden uczestnik nie zgłosił TEAE związanych z samobójstwem. W C-SSRS nie odnotowano zachowań samobójczych wynikających z leczenia, a częstość występowania myśli samobójczych wynikających z leczenia podczas jakiejkolwiek wizyty wynosiła mniej niż 5% w obu grupach leczenia. Zmiany w wynikach SAS, AIMS i BARS były minimalne w obu grupach leczenia.

Wnioski

Badanie wykazało, że terapia skojarzona breksiprazol + sertralina wykazuje skuteczność w zakresie ogólnych objawów PTSD oraz w każdym z czterech klastrów objawów PTSD w porównaniu z leczeniem sertraliną + placebo. Kombinacja breksiprazolu z sertraliną wiązała się również z poprawą w zakresie depresji, lęku i funkcjonowania psychospołecznego. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów bezpieczeństwa w porównaniu z badaniami breksiprazolu w zatwierdzonych wskazaniach.

Obserwowana średnia zmiana wyniku CAPS-5 o -19,2 punktów dla breksiprazolu + sertraliny w tygodniu 10 (vs -13,6 dla sertraliny + placebo) przekracza istniejące szacunki ≥12-14 punktów dla wiarygodnej zmiany (tj. wykraczającej poza to, co można przypisać błędowi pomiaru). Różnica między grupami leczenia w tygodniu 10 w tym badaniu fazy 3 (-5,59) była podobna do tej w badaniu fazy 2 (-5,08).

Niski wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wskazuje, że leczenie breksiprazolem + sertraliną było tolerowane przez większość uczestników. Ogólnie rzecz biorąc, badanie to wykazało użyteczność kombinacji breksiprazol + sertralina jako nowego skutecznego leczenia PTSD, zwłaszcza że wykazało ono poprawę we wszystkich klastrach objawów PTSD, czego nie udało się konsekwentnie wykazać dla obecnie zatwierdzonych metod leczenia.

Wyniki te są szczególnie istotne, biorąc pod uwagę, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), sertralina i paroksetyna, są jedynymi zatwierdzonymi przez FDA farmakoterapiami dla PTSD, a w dużej metaanalizie 42% pacjentów z PTSD nie odpowiedziało na leczenie SSRI. Ponadto, pojedyncze badania nie wykazują konsekwentnej skuteczności w zakresie klastrów objawów PTSD, szczególnie intruzji i pobudzenia. Kombinacja breksiprazolu z sertraliną może zatem stanowić wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z PTSD, którzy nie osiągają wystarczającej odpowiedzi na monoterapię SSRI.

Do mocnych stron badania należą: włączenie uczestników z różnymi rodzajami traumy reprezentatywnych dla populacji pacjentów, próba składająca się głównie z osób, które nie otrzymywały wcześniej farmakoterapii PTSD, okres wprowadzający placebo w celu zmniejszenia odpowiedzi na placebo, zaślepienie elementów projektu badania oraz jednoczesne stosowanie wyników zgłaszanych przez klinicystów i pacjentów. Ograniczenia obejmują kryteria kwalifikacji pacjentów, ograniczenia dotyczące jednoczesnej terapii oraz brak ośrodków poza USA, co oznacza, że wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na szerszą populację z PTSD. W szczególności wykluczenie pacjentów z aktualnym epizodem depresji jest zarówno mocną stroną (aby wykazać konkretny wpływ na PTSD), jak i ograniczeniem (biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania współistniejącej depresji w PTSD).

Podsumowanie

Przeprowadzone randomizowane badanie kliniczne fazy 3 objęło 416 uczestników w wieku 18-65 lat z rozpoznaniem PTSD, których podzielono na dwie grupy: otrzymującą breksiprazol z sertraliną oraz sertralinę z placebo. Badanie wykazało znaczącą przewagę terapii skojarzonej w redukcji objawów PTSD, z poprawą wyniku CAPS-5 o 19,2 punktów w porównaniu do 13,6 punktów w grupie kontrolnej. Kombinacja leków skutecznie wpłynęła na wszystkie cztery klastry objawów PTSD, w tym intruzje, unikanie, negatywne poznanie i nastrój oraz pobudzenie i reaktywność. Terapia była dobrze tolerowana, z niskim wskaźnikiem przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (3,9%). Najczęstszymi skutkami ubocznymi były nudności, zmęczenie i niewielki przyrost masy ciała. Wyniki badania sugerują, że kombinacja breksiprazolu z sertraliną może stanowić wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z PTSD, szczególnie tych, którzy nie osiągają zadowalającej odpowiedzi na monoterapię SSRI.

Bibliografia

Davis Lori L., Behl Saloni, Lee Daniel, Zeng Hui, Skubiak Taisa, Weaver Shelley, Hefting Nanco, Larsen Klaus Groes and Hobart Mary. Brexpiprazole and Sertraline Combination Treatment in Posttraumatic Stress Disorder. JAMA Psychiatry 2024, 82(3), 218-227. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2024.3996.